ランバート・イートン筋無力症候群（LEMS）診断におけるP/Q型電位依存性カルシウムチャネル抗体（抗VGCC抗体）検査の活用法＜後編＞ 神経疾患 - ランバート・イートン筋無力症候群（LEMS） | 臨床検査薬(体外診断用医薬品・研究用試薬)の株式会社コスミック コーポレーション

――前回の記事で、電気生理学的検査として低頻度刺激試験だけでなく、高頻度刺激試験や運動負荷試験を追加すると診断精度が上がるとのことでしたが、これらについて詳しく教えてください。

低頻度刺激試験では正常でも、高頻度刺激試験や運動負荷試験を行うと異常が出る場合がありますので、できれば追加で実施していただきたいです。

低頻度刺激試験の正常値は機器の特性などにより施設によって異なりますが、当院はpeak to peakで小指外転筋では10.3ｍVを正常値の目安としており、これより下がっていた場合はLEMSも疑います。私の場合は正常値より少しでも低い場合は電極を貼り替えて検査をやり直すなどしています。LEMSも正常と異常の狭間があるので、ウインドウ幅を少し広げて観察しています。

低頻度刺激試験は3Hzの刺激を与えますが、高頻度刺激試験では20Hzもしくは50Hzで刺激します。LEMSであれば波形が60％以上の漸増現象(waxing)が見られます。LEMSに特異的な検査で有用ですが、痛みが強い検査なので患者に負担をかけてしまうというデメリットがあります。

運動負荷試験は、指先に電極をつけた状態で指を開き、5～10秒間ほど被験筋に力を入れていただき、その直後に手首に電気刺激を与えてCMAP振幅変化を計測するというものです2)。この運動負荷前にCMAP振幅が正常以下でも運動負荷後はCMAP振幅が著明に増大します。この現象をPEF(Post Exercise Facilitation)といいます。これもLEMSに特徴的に見られる所見です。

――高頻度刺激試験や運動負荷試験は、検査技師にオーダーすればやってもらえるものなのでしょうか。

検査技師さん向けにも教育ビデオや試験問題にこれらの知識をよくご紹介しておりますので、名前はみなさんご存知ではないでしょうか。しかし、ご存知なのと実際に検査したことがあるのは違いますから、検査経験豊富な施設に紹介していただいた方が確実と思います。

――電気生理学的検査によって、類似疾患との鑑別はどの程度できるでしょうか。

低頻度刺激試験で複合筋活動電位(compound muscle action potential :CMAP)が低い場合は、LEMS以外にも重症筋無力症（MG）や筋萎縮性側索硬化症（ALS）、軸索変性症の可能性があり、漸減現象はMGやALSでも見られます。運動負荷試験が陽性ならLEMSの可能性が高いです。しかし、高頻度刺激でも運動負荷は正常の方でもある程度は増幅しますので 6 割ラインというのも重要です。典型的なLEMSでは、これらすべての所見が揃うのですが、ボーダーラインのケースも少なくありません。

――LEMS では動作が遅くなるとのことですが、高齢者でよく行われるような歩行検査をすると気づきやすくなるでしょうか。

歩行を評価する試験は数多くありますが、近年では「triple-timed up-and-go (3TUG) test」という、LEMS 専用の歩行評価が海外から提案されています。一般的に高齢者評価として行われている「timed up-and-go (TUG) test」を 3 回連続で行わせるというものです 4)。この試験をすると、LEMS 患者は立ち上がりが遅く、歩行も時間がかかることを実感します。

具体的な方法は、椅子から立ち上がり、3m 先の印まで歩き、ターンして戻ってきて、再び着席完了するまでの動作を 3 回繰り返すというものです。LEMS では筋肉に力を入れるとアセチルコリンが少し出てくる促進現象が見られますので、１回目よりは 2 回目が少し調子が出てくる場合もあり、その後 3 回目は疲れてくるような現象をみることもあります。

3TUG test は LEMS 専用の歩行評価で治療効果をみるにはとてもよい指標となりますが、これだけで診断はできません。やはり電気生理学的検査や抗 VGCC 抗体検査を組み合わせて診断する必要があります。

――2021年9月にLEMSの補助診断法として抗VGCC抗体検査が保険収載されました。畑中先生はそれ以前から抗体を測っていましたか。

当院では基本的にLEMS疑い患者の全例で抗VGCC抗体検査を実施しています。

日本のほとんどの施設は20年前から長崎大学の本村政勝 先生（現・長崎総合科学大学工学研究科 教授）の精力的なご研究とご厚意に甘え血清を送って抗体を測定いただき、結果とともに我々脳神経内科医へアドバイスもいただいておりました。全国から長崎大学に検体が殺到しましたが、当然毎週計測してくださるのは不可能ですから結果が出るまでに少し時間を要しておりました。結果を伺う前に患者さんの治療を始めて、後から診断が間違いなかったことを伺う形となっておりました。

――現在では、臨床検査センターに依頼すると2～8日後に検査結果が返ってきます。以前よりもぐっと身近で使いやすい検査になったのではないでしょうか。先生はどのタイミングで抗体検査をオーダーしていますか。

日本神経免疫学会が2021年9月3日付で『ランバート・イートン筋無力症候群（LEMS）の診断における抗カルシウムチャネル抗体（抗VGCC抗体）検査の運用指針』を発表しています。そこには「診断基準に則り、LEMS が疑われる患者に対して、筋電図と同時もしくは筋電図の後に実施される」と記載されています。
このようなことからLEMSが疑われるような症状のある患者に対して、電気生理学的検査を実施した上で抗VGCC抗体検査を実施しています。

もし、LEMSを疑わせる症状があって、施設内に脳神経内科医がいなかったり、電気生理学的検査を施行できなかったりする場合は、早めに脳神経内科医に相談いただければ、早期発見や患者のQOL向上に貢献できると思います。

――LEMSは小細胞肺癌などの悪性腫瘍を合併しやすいと言われています。LEMS診断後のフォローアップはどのように行っていますか。

当院では、LEMSの確定診断をした方に、便潜血反応、上部・下部内視鏡検査と、半年に１回PETを受けていただいています。このようながんを念頭においたフォローアップを2年間続けることが推奨されています5）。当院でも最低2年間は追っていくつもりですし、3年目以降も頻度を減らしてフォローを続けております。

もし可能であれば、腫瘍マーカーの計測やPET検査をお勧めいたします。私は肺癌を疑わせるリンパ節が確認できれば、呼吸器外科医に依頼して生検していただくという、積極的なフォローアップをしています。腫瘍を早期発見して治療を積極的に行うことでLEMSの治療にも寄与できる可能性があります。

――最後に、この記事を読んでくださっている方へのメッセージをお願いします。

LEMSを早期発見して免疫治療を始めると、歩行や立ち上がりが少し早くなったり、家事や仕事ができるようになることを実感していただき、患者のQOLを向上させることができます。LEMS患者の中にはMGの治療薬や免疫治療に反応する方もいます。さらに、米国ではLEMSの新たな治療薬が2種類使えるようになっていますので、そのうち日本でも処方できるようになるかもしれません。
LEMSは残念ながらまだ指定難病ではありません。今後の治療費のことを考えて、難病指定していただけるように各学会から働きかけをしていただいておりますが、がんに起因する疾患はなかなか難しいそうです。

今回、抗 VGCC 抗体検査が登場したことで、見逃されがちなLEMSが注目され、より早期に診断される患者が増えることを期待しています。この記事がそれに貢献できれば幸いです。

＜引用文献＞
1）厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患等政策研究事業（難治性疾患政策研究事業）） 難治性疾患の継続的な疫学データの収集・解析に関する研究
2) Hatanaka Y,et al. Muscle Nerve 2008;37(5):572-575.
3) 畑中裕己,臨床病理 2019;67(7):744-751.
4）Donald B Sanders,et al.Muscle Nerve 2018;57(1):136-139.
5）Alexander F Lipka,et al.Neurology 2020;94(5):e511-e520.